CAR-T细胞治疗不只Kite、诺华和JUNO，国内这几家公司也颇具竞争力
文|木易
CAR-T产品获批在即，花落谁家扑朔迷离
从三强争霸到两虎相争，CAR-T疗法的竞争一直没有走出过人们的视线，究竟哪家的产品会抢占先机，率先获得FDA批准成为首个获批的CAR-T疗法，一直是人们时刻关注的话题。
2017年3月3日，诺华的CTL019（tisagenlecleucel-T）生物制剂获得了美国FDA优先审评资格，其首款CAR-T生物制剂许可申请的审批流程有望得到进一步的缩减。这则消息的公布，又一次吊足了人们的胃口，令这场旷日持久的竞争结果又显得扑朔迷离。
而就在不到1个月之前，Juno正式宣布放弃其CAR-T产品 JCAR015，转而重点发展其管线中的其他CAR-T产品JCAR017及JCAR014。此时，距离Juno在临床试验中遭受又一次重大挫折已经过去了3个月的时间，其临床试验先后两次因为导致患者的死亡而被FDA叫停。
去年4月，JUNO与国内药明康德联合成立上海药明巨诺生物科技有限公司(JW Biotechnology Co. Ltd），双方将结合Juno的CAR-T技术和T细胞受体技术，以及药明康德的研发生产平台及丰富的中国本地市场经验，联合打造中国领先的细胞疗法公司，为血液肿瘤和实体肿瘤病人开发创新的细胞免疫疗法。
除了诺华和Juno这两家公司一家欢喜一家愁之外，Kite公司也是动作不断，前不久也是刚公布了其CD28的CAR-TKTE-C19的亮眼临床数据。
除此以外，今年1月10日，国内复星医药与全球领先的生物技术公司Kite Pharma联合成立复星医药凯特生物科技(中国)有限公司，双方各持合资公司50%的股权。合资公司将获得KET-C19的中国商业化权利及后续两个产品（KITE-439、KITE-718）授权许可的优先选择权。
除以上三家采用自体移植方法的第一梯队公司之外，不少其他公司也颇具竞争力，比如2017年3月份，Servier、Pfizer和Cellectis公司刚联合宣布，美国FDA已经批准了通用型CAR-T疗法UCART19用于治疗复发/难治性急性淋巴细胞白血病患者的IND申请，随后将在美国进入临床开发；Bluebird与Celgene也开始了以B细胞成熟抗原（BCMA）为靶点的产品候选物的合作研发，并于2016年开始了临床试验，当年末也公布了I期临床试验的中期数据。
中国跻身全球CAR-T细胞治疗研究第一梯队
随着CAR-T细胞治疗在中国的研发快速发展，中国已然成为在CAR-T临床研究项目上与美国同列为全球CAR-T研究的第一梯队。据美国Clinical Trials.gov 网站对“Chimeric receptor”的搜索结果，截止目前中国登记开展CAR-T临床研究项目90项，已经在数量上超过欧洲，仅次于美国。
前不久，药明巨诺、吉凯基因、科济生物、复星凯特、恒润达生、东富龙、君实生物、天慈生物谷、嘉和生物9家公司发起召开上海细胞免疫治疗技术联盟成立预备会。接下来笔者将介绍国内5家涉及CAR-T细胞治疗的公司。
科济生物医药（上海）有限公司
科济生物医药专注开展新型肿瘤免疫治疗的探索与开发，成立于2014年10月30日，已开发出针对多种恶性实体肿瘤的嵌合抗原受体（CAR-T）细胞治疗。秉承“科学创造，济世救人”的理念，科济生物医药已将全世界第一个针对肝细胞肝癌（HCC）以及针对多形性脑胶质瘤（GBM）推上临床研究阶段。
科济生物医药候选产品管线
我们都知道CAR-T成功与否的关键就是作为GPS定位部件的抗体，科济生物医药拥有一整套人源化抗体及全人抗体筛选平台。从杂交瘤平台和噬菌体文库筛选得到的抗体通过进一步的优化来提高特性，如：抗体安全性、理化性质、功能特性及效力。
当然，对于CAR-T在实体瘤中遭遇的难点，主要是肿瘤组织的浸润屏障与复杂的免疫微环境对CAR-T杀死癌细胞的影响，科济生物医药通过结合诸如IL-12趋化因子受体或细胞因子弥合先天和适应性免疫增加对实体瘤的杀死疗效。
科济生物医药的新一代CAR-T技术
创新技术、多管齐下的研发管线以及经验丰富的创始团队，使得科济生物医药深受资本市场的青睐。2014年11月科济生物医药完成A轮融资。2016年1月25日再次获得3000万美元的B轮融资，由韩国最早的风险投资公司KTB Ventures以及Jolly Innovation Ventures领投，Kaitai Capital和JIC Genesis Fountain Healthcare Ventures等参投。
B轮增资后科济生物医药的注册资本及股权结构
上海恒润达生生物科技有限公司
恒润达生以肿瘤免疫治疗技术研发为主业，同步转化国内外最新的肿瘤免疫治疗的进展。这家由顶级海归和本土精英共同创办的研发企业已经形成了CAR-T技术为主导，CAR-NK，新型DC疫苗和iNKT等多个研发项目并行推进的研发格局。
目前，恒润达生已布局多项CAR-T细胞研发产品线，涉及适应症主要在多发性骨髓瘤、成人及儿童B细胞白血病，B细胞淋巴瘤等。
恒润达生的研发产品线及进度
2016年2月，恒润达生在ClinicalTrial上成功注册3个CAR-T治疗B细胞淋巴瘤临床试验。其中，MatchCAR (NCT02685670)试验已在国内临床试验基地入组复发难治性B细胞白血病患者共15例，11例回输患者均达到完全缓解。MeCAR (NCT03652910)试验也已在国内临床试验基地入组复发难治性B淋巴瘤患者10例，完成回输的患者8例。
恒润达生在ClinicalTrial上的3项临床试验
上海吉凯基因化学技术有限公司
吉凯基因成立于2002年，专注于疾病关键基因研究的综合服务。准确来讲，吉凯基因致力于转化医学，近年来将CAR-T细胞免疫治疗作为重点发展战略，以“CAR-T细胞免疫治疗技术”的临床转化为目的，提供CAR-T细胞制备工具、临床前体外细胞实验、临床前体内验证实验等服务，后期也为联合申请临床试验提供技术支持。
吉凯基因的CAR-T技术平台涵盖了从一代CAR到四代CAR的构建技术，目前主要以临床试验效果最好的二代CAR结构为主，构建了从血液肿瘤到实体肿瘤多种不同的靶标scFv-CAR库。
吉凯基因的研发管线
此外，吉凯基因已与长海医院血液科合作开展CD19-CART治疗复发难治B-ALL, CLL和B-NHL的临床试验研究，美国clinical trial注册的临床试验号为：NCT02672501，已招募受试者14名，其中12例患者完全缓解至今无一例病人出现严重并发症而死亡。
当然，吉凯基因同样获得资本资产的追捧，截至目前以完成两轮融资，根据火石创造的Hsmap收录显示如下：
上海斯丹赛生物技术有限公司
斯丹赛由“国家杰出青年基金”获得者肖磊博士创建于2009年8月，清晰定位CAR-T细胞治疗领域，在细胞治疗、干细胞和基因编辑等领域申报了30余项美国、中国、以及PCT发明专利。
截止2016年8月，斯丹赛在国内多家三甲医院开展的多中心临床试验的26例入组急淋白血病患者中，有21例获得完全缓解并达到微小疾病残留阴性，完全缓解率为80.8%，病人6个月整体存活率为69.0%。
淋巴瘤方面，斯丹赛近期开展的两例复发难治淋巴瘤临床试验的患者经过CAR-T治疗也都取得了完全缓解。
斯丹赛的研发管线
西比曼生物科技有限公司
西比曼成立于2009年，专注于打造多元化细胞治疗技术平台-肿瘤免疫细胞治疗技术平台和干细胞技术平台，拥有美国AABB和ISO9001认证的cGMP研发与生产基地，拥有干细胞和免疫细胞技术国际专利10项、中国专利50余项。2014年在美国纳斯达克挂牌上市。
西比曼在CAR-T疗法的临床试验主要集中在I/II期，涉及产品有：
CBM-C19.1：急性B淋巴细胞性白血病
CBM-C20.1：非霍奇金淋巴瘤
CBM-C30.1：霍奇金淋巴瘤
CBM-EGFR.1：实体肿瘤
2015年上半年公司公布的I期临床数据初步显示相对安全、可行和有效。如下图所示：
结语
作为新兴的精准医学治疗手段，以CAR-T细胞治疗为代表的免疫疗法得到了快速发展，普遍被认为是人类最有希望攻克癌症的创新疗法之一。国外机构预测CAR-T细胞治疗的市场空间也将超过1000亿美元，国内情况亦是如此。
但是就比钱CAR-T而言，费用昂贵是一方面限制原因，适应症限制也造成CAR-T技术无法取得突破性进展。如果其在实体瘤治疗上取得突破性的进展，那么市场空间的非常值得我们想象。不过其实最重要的一点还是安全性问题，否则CAR-T技术的应用将仅仅是纸上谈兵。
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